Коронавирус на SARS-CoV-2: структура, механизъм на инфекция и засегнати клетки
През последните месеци коронавирусът SARS-CoV-2 се превърна от неизвестен вирус в обект на проучване от хиляди изследователи. Вероятно никога досега не е бил постиган толкова голям напредък за толкова кратко време в разследването на един инфекциозен агент.
SARS-CoV-2 има много сходни характеристики с други известни вируси. Изследването им обаче разкрива и някои черти, които допринасят за неговата вирулентност и биха могли да се използват за разработване на лекарства или ваксини. По-долу представяме събраната информация за неговата структура, как прониква в клетките и как влияе върху тяхното функциониране.
Структура на вируса
SARS-CoV-2 е РНК вирус, принадлежащ към семейството на коронавирусите, който получава името си от характерния външен вид на протеините от своята обвивка. Неговият геном съдържа 29 891 нуклеотида, които кодират 9860 аминокиселини.
Вирионът на SARS-CoV-2, неговата инфекциозна форма, се състои от мембрана с гликопротеини, в която е опакован наследствения материал, свързан с протеини. На повърхността се откроява наличието на протеин S, наречен така, защото образува спикулата, структура с форма на игла, която играе важна роля при инфекцията.
Механизъм на инфекция и навлизане в клетките на тялото
Първата стъпка в коронавирусната инфекция е навлизането на вируса в клетките. Коронавирусът SARS-CoV-2 навлиза в клетките чрез свързване на протеин на повърхността му, протеин S, с ACE-2 рецептора (ангиотензин-конвертиращ ензим 2) на клетките гостоприемници. ACE-2 е част от биохимичен път, който участва в регулирането на процеси като възпаление или кръвно налягане и обичайната му функция е да модулира активността на ангиотензин 2, за да противодейства на неговите вредни ефекти.
Протеин S се състои от три еднакви единици, разположени в кръг, които пасват на ACE-2 рецептора като ключ и посредничат при сливането на мембранната обвивка на вируса с мембраната на заразената клетка. Свързването между протеин S и ACE-2 рецептора маркира посоката на вируса в организма, но активирането на протеин S отваря вратите на клетката за вируса.
Активирането на протеин S се медиира от клетъчната протеаза TMPRSS2, която обикновено се намира в близост с рецептора ACE-2. TMPRSS2 откъсва протеина S, което активира протеини на вирусната обвивка, които благоприятстват сливането с клетъчната мембрана. По този начин вирусите навлизат в клетката, заобиколени от клетъчна мембрана, образувайки ендозоми. В тези малки клетъчни джобове се освобождават катепсини, други протеини, които отново модифицират протеин S и протеази, които спомагат за освобождаването на вирусната РНК в цитоплазмата. Важно условие за този процес е pH във вътрешността на везикулите.
Тъй като става въпрос за РНК с положителна верига (със свойства на информационна РНК), след като се освободи, нейният геном директно се превежда в полипротеини, които се преработват във функционални протеини, отговорни за репликацията и транскрипцията на вируса. По този начин, от една страна, се произвеждат РНК, които се трансформират в структурни протеини на вируса, а от друга се генерират геномни РНК, които ще бъдат опаковани в новите вириони, които се образуват. И накрая, вирионите се освобождават извън клетката и могат да заразят други клетки.
Важната роля на S протеина, ACE-2 рецептора и TMPRSS2 протеазата при навлизането на вируса в клетката е причината тези молекули да се превърнат в ключови молекули за разработването на лечения или ваксини.
Например, различни изследователски центрове и компании разработват ваксини за COVID-19 на базата на протеин S. В този случай целта е да се използва протеина или фрагментите за генериране на имунен отговор, който подготвя човека за евентуално навлизане на вируса в тялото. Друга изследователска стратегия е прилагането на големи количества ACE-2, който да действа като „примамка“ или капан за вируса.
Кои клетки имат ACE2
В предвид на това, че ACE-2 рецепторът е вратата на вируса към клетките на тялото, важен въпрос за определяне на обхвата или клиничните последици от COVID-19 е да се проучи кои клетки експресират този протеин и могат да бъдат заразени.
ACE-2 присъства в клетки на органи като белия дроб, сърцето, бъбреците, пикочния мехур и органите на храносмилателната система. Ако се вземе под внимание и TMPRSS2 протеина, участващ в активирането на вирусния протеин S, обхватът на клетките, податливи на заразяване, става по-малък. Анализът на експресията на различни тъкани показва, че ACE2 и TMPRSS2 са особено експресирани в определени клетки на носната кухина (бокаловите клетки, които произвеждат слуз), на белите дробове (в пневмоцитите, които поддържат алвеолите отворени) и червата (ентероцитите, отговорни за усвояване на хранителни вещества). Интересното е, че интерферонът, молекула, участваща в активирането на имунната система, стимулира експресията на АСЕ2 в белите дробове.
Как вирусъст засяга експресията на инфектираните клетки
Друг интересен въпрос е как вирусът влияе върху нормалното функциониране на клетките, които заразява. Проучването кои молекулярни пътища на клетката са важни за вируса, може да помогне да се набележат прицелни точки, за да се попречи на неговата репликация.
Анализът на заразени със SARS-CoV-2 клетъчни култури показва, че вирусът се реплицира бързо в клетките. В допълнение, SARS-CoV-2 повишава активността на някои клетъчни пътища като транслация на протеини, обработка на РНК или метаболизма на нуклеиновите киселини и въглерода. Предварителни проучвания в клетъчни култури показват кои инхибитори на тези пътища потискат репликацията на вируса. Бъдещите изследвания трябва да оценят дали тези резултати ще имат клинично приложение при пациентите.
Друго проучване, публикувано в Cell, също показва промените в експресията на клетки, заразени със SARS-CoV-2. Изследователи от Медицинското училище Icah в болница Mount Sinai в Ню Йорк са установили, че веднъж попаднал в клетките, коронавирусът SARS-CoV-2 не се държи като други респираторни вируси като SARS. По принцип наличието на респираторни вируси активира експресията на гени, които произвеждат интерферон, който инхибира репликацията на вируса, и експресията на хемокини, които са сигналите, предупреждаващи близките клетки и имунната система за инфекция. Обаче проучвания върху човешки клетки или клетки на пациенти показват, че SARS-CoV-2 блокира гените, свързани с производството на интерферон, и активира тези, които произвеждат хемокини, които предизвикват струпване на макрофаги и възпаление. С този механизъм реакцията на организма към вируса не е адекватна с това, което обикновено се случва. Изследователите предполагат, че тази характеристика може да бъде свързана с по-високата честота на тежките случаи на COVID-19 при пациенти с други заболявания, които нямат стабилна имунна система.
Опознаваето как действа коронавирусът SARS-CoV-2 и какви са неговите прилики и разлики по отношение на други болестотворни коронавируси, е най-добрата възможност, която имаме, за да разработим ефективно лечение на COVID-19 или да проектираме ваксини, които да предотвратяват инфекцията. В допълнение, тази информация може да бъде много полезна при потенциални бъдещи пандемии, причинени от коронавируси или други инфекциозни агенти.
АКТУАЛИЗАЦИЯ 05-21-2020: Добавена е информация за статията, публикувана в Cell, която идентифицира разликите в промените в експресията, причинени от SARS-CoV-2 в заразената клетка в сравнение с други вируси.
Публикувано на 18 май 2020
Amparo Tolosa, Genotipia
Източник: https://genotipia.com/genetica_medica_news/coronavirus-estructura-infeccion-celulas/
Превод: Лиляна Петрова
Referencias:
Cascella M, et al. Features, Evaluation and Treatment Coronavirus (COVID-19). StatPearls. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554776/
Ziegler C GK, et al. SARS-CoV-2 Receptor ACE2 Is an Interferon-Stimulated Gene in Human Airway Epithelial Cells and Is Detected in Specific Cell Subsets across Tissues. Cell. 2020. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.035
Bojkova D, et al. Proteomics of SARS-CoV-2-infected host cells reveals therapy targets. Nature. 2020. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2332-7
Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias. Enfermedad por coronavirus, COVID-19. https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov-China/documentos/20200417_ITCoronavirus.pdf
Ou X, et al. Characterization of spike glycoprotein of SARS-CoV-2 on virus entry and its immune cross-reactivity with SARS-CoV. Nat Com. 2020. Doi: https://dx.doi.org/10.1038%2Fs41467-020-15562-9
Hoffmann M, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020. Doi: https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.cell.2020.02.052
Blanco-Melo D, et al. Imbalanced Host Response to SARS-CoV-2 Drives Development of COVID-19. Cell. 2020. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.026
Коментари
Публикуване на коментар